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张磊/赵国屏等Nature子刊：开发生成式人工智能发现抗菌肽，对抗超级细菌Nature Microbiology——[19.4]牛鑫所
① 研究设计-构建AI发现框架：本研究构建了预训练蛋白质大语言模型ProteoGPT，并衍生出分类、毒性预测和生成子模型，用于高通量发现抗菌肽（AMPs）。② 核心发现：该框架发现的新型AMPs对耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）有强效活性，小鼠体内疗效与临床抗生素相当且无明显毒副作用。③ 模型性能优越：分类模型在基准测试中表现出色（AUC=0.97），生成模型能创造特征更真实的序列，其候选肽初步抗菌活性率高达90%。④ 机制与低耐药性：AMPs通过破坏细菌细胞膜发挥作用，且不易诱导高水平耐药性（MIC增幅≤8倍），优于对照抗生素（增幅32倍）。⑤ 生成策略更优：对比数据挖掘，AI生成策略能发现抗菌谱更广、序列更多样的AMPs，在探索新分子空间上更具优势。⑥ 安全性良好：领先AMPs对人体细胞毒性低，不破坏小鼠肠道菌群稳态，展现出良好的生物安全性。
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A generative artificial intelligence approach for the discovery of antimicrobial peptides against multidrug-resistant bacteria
2025-10-03 , doi: 10.1038/s41564-025-02114-4
Nature：从患者到药物，挖掘人源单抗对抗超级细菌Nature——[48.5]
① 研究对象与方法：本研究针对泛耐药肺炎克雷伯菌ST147菌株，采用抗原不限策略从康复者体内分离并筛选具有治疗潜力的单克隆抗体（mAb）。② 核心发现：鉴定出多种具皮摩尔级杀菌作用的抗体，但仅荚膜特异性mAb在小鼠模型中具有有效保护作用，表明“多功能性而非仅杀菌”更能预测保护效应。③ 靶点验证：20种杀菌性mAb中，分为识别KL64荚膜与识别O抗原两类，其中荚膜抗体结合更强、表面占位更广。④ 体外功能检测：荚膜mAb除了激活补体依赖的杀菌以外，还显著增强巨噬细胞吞噬并诱导细菌链状生长，而O抗原mAb仅具杀菌活性。⑤ 体内保护机制：小鼠中，08O09（代表性荚膜mAb）在预防与治疗方案下均降低脾脏病菌载量并延长生存，对ST147及其他KL64耐碳青霉烯临床株感染均有保护效力。⑥ 转化意义启示：该研究建立了可预测抗体体内保护效果的筛选流程，为抗耐药菌mAb的快速开发提供范式，KL64荚膜可作为疫苗和药物靶点，为防控高毒力耐药克雷伯菌感染提供关键策略。
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Monoclonal antibodies protect against pandrug-resistant Klebsiella pneumoniae
2025-10-01 , doi: 10.1038/s41586-025-09391-3
Nature子刊：发现抗肠杆菌的窄谱抗生素，并用人工智能引导机制解析Nature Microbiology——[19.4]
① 研究设计与方法：筛选超过一万种小分子，结合深度学习算法，发现了一种名为enterololin的新型窄谱抗生素。② 核心发现：enterololin对肠杆菌科细菌具有高度选择性的抗菌活性，其作用机制是靶向并扰乱细菌脂蛋白转运所必需的LolCDE蛋白复合体功能。③ 精准抗菌谱：enterololin对黏附侵袭性大肠杆菌（AIEC）和肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌具有强抑制作用，在与外膜渗透剂SPR741联用时，其最低抑菌浓度可低至0.03125 μg/ml，但对其他常见病原菌几乎无活性。④ AI揭示作用机制：深度学习模型精准预测了enterololin与LolCDE复合体的结合位点，该预测得到实验验证，即耐药突变株的基因突变位点（lolC和lolE）与预测的结合区域高度重合，其体外耐药频率约为10⁻⁸至10⁻⁷。⑤ 体内药效与安全性：在小鼠感染模型中，enterololin与SPR741联合用药能有效清除AIEC感染，且对肠道菌群整体结构影响极小；其对哺乳动物细胞的半数抑制浓度（IC₅₀）约为100 μg/ml，显示出良好安全性。⑥ 潜在临床价值：作为微生物组友好型抗生素，enterololin有望成为治疗由AIEC等特定病原体引起的炎症性肠病（IBD）的精准药物，从而避免广谱抗生素带来的菌群失调副作用。
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Discovery and artificial intelligence-guided mechanistic elucidation of a narrow-spectrum antibiotic
2025-10-03 , doi: 10.1038/s41564-025-02142-0
降糖药西格列汀如何阻击帕金森病肠-脑传播？Gut——[25.8]
① 研究设计与模型：研究采用口服鱼藤酮诱导的小鼠模型，模拟帕金森病（PD）的肠-脑轴病理传播，以评估二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）西格列汀（sitagliptin）的干预效果。② 核心发现：西格列汀通过抑制Toll样受体2（TLR2）介导的肠道炎症，显著减少了肠道、迷走神经及脑内的α-突触核蛋白（α-syn）沉积，并改善了神经元损失与运动功能障碍。③ 炎症调控机制：西格列汀降低了肠道TLR2表达及促炎因子水平，抑制了巨噬细胞和肠道神经胶质细胞等的炎症反应，且这一保护效果独立于GLP-1受体信号通路。④ 病理传播阻断：西格列汀有效减弱了α-syn病理从肠道经迷走神经向延髓（DMV）和中脑（SNpc）等脑区的传播，缓解了这些关键区域的病理沉积。⑤ 肠道菌群改变：治疗还显著改变了小鼠的肠道菌群组成，使其转向更为有益的结构，例如提升了厚壁菌门/拟杆菌门的比率，这可能协同抑制了PD的病理进程。
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DPP-4 inhibitor alleviates gut-brain axis pathology in Parkinson's disease
2025-10-02 , doi: 10.1136/gutjnl-2025-334988
NC："肠"寿新秘诀——细菌RNA助线虫肌肉"保鲜"Nature Communications——[15.7]
① 研究对象与设计：以秀丽隐杆线虫为模型，通过对比不同细菌饮食，探究细菌来源RNA对宿主蛋白质稳态及健康寿命的影响。② 核心发现：细菌衍生的双链RNA（dsRNA）能被线虫摄入，并通过激活一种跨组织保护性应答来减少肌肉中的蛋白质聚集，从而改善健康并延缓衰老。③ 饮食混合效应：将高繁殖力的OP50细菌与延长健康寿命的HT115细菌混合喂食，可结合二者优点，提升线虫的老年运动能力并抑制蛋白质聚集。④ rnC基因关键作用：HT115细菌因天然缺失核糖核酸酶3（rnC），无法有效降解dsRNA，这些积累的dsRNA被线虫摄入后，通过RNA干扰（RNAi）通路发挥作用。⑤ 自噬依赖机制：这种保护效应依赖于系统性选择性自噬，抑制自噬通路的关键基因则消除饮食带来的益处，表明基础水平的自噬是关键。⑥ 跨组织通讯：该过程需要肠道、生殖腺和肌肉间的通讯，并依赖乙酰胆碱介导的神经信号传导，阻断神经递质的释放或接收会削弱其保护效果。⑦ 肌肉功能调控：在蛋白毒性胁迫下，有益的饮食会特异性地上调多种肌肉蛋白表达，对于维持肌肉结构与功能、抵抗蛋白聚集至关重要。
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Bacterial RNA promotes proteostasis through inter-tissue communication in C. elegans牛鑫所
2025-10-01 , doi: 10.1038/s41467-025-63987-x
龚学军/纪连栋等：胰腺癌中的菌群-代谢轴Molecular Cancer——[33.9]
① 研究方法与设计：通过16S rDNA测序和非靶向代谢组学分析47对胰腺癌（PC）及邻近正常组织，构建“肿瘤内微生物组-代谢物”互作图谱，评估其与疾病进展的关联。② 核心发现：胰腺癌组织中微生物群多样性显著降低，假单胞菌属丰度显著升高，并与氨基酸代谢重编程存在关联，且与预后相关，提示微生物-代谢轴参与肿瘤进展。③ 微生物群差异显著：胰腺癌组织微生物α-多样性和β-多样性与正常组织差异显著，假单胞菌属为肿瘤主导菌群，而邻近组织以不动杆菌属为主导。④ 代谢重编程特征：代谢组学鉴定出298种差异代谢物，涉及甘氨酸、丝氨酸、谷氨酸及精氨酸代谢通路显著富集，包括Lys-Leu、Arg-Leu等氨基酸衍生物水平显著下调。⑤ 菌群-代谢物关联：假单胞菌与α-酮异戊酸、肉豆蔻酸等代谢物呈显著正相关，与乙酰肉碱、壬酸等呈正相关，提示其可能通过调控支链氨基酸等的代谢影响肿瘤微环境。⑥ 预后相关性：高丰度假单胞菌与胰腺癌患者总生存期和无病生存期缩短显著相关，可能作为潜在预后生物标志物。⑦ 研究局限与展望：样本量较小且缺乏因果机制验证，需通过更大队列、动物模型及功能实验进一步检验“假单胞菌-氨基酸代谢”调控假说及其治疗靶点潜力。
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Microbiome-metabolome interplay in pancreatic cancer progression: insights from multi-omics analysis
2025-10-02 , doi: 10.1186/s12943-025-02458-9
袁丽君等：一次超声，持续抗癌！精准工程菌疗法，让免疫治疗增效减毒Theranostics——[13.3]
① 研究对象与方法：该研究构建了一种可由超声波调控的稳定开放式RNA温度计（SORT）基因表达系统 ，通过在RNA温度计中整合QKI响应元件（QRE），对工程菌疗法进行精准的时空控制。② 核心发现：单次短暂的超声波即可高效持久地诱导工程菌VNP20009在肿瘤部位特异性表达抗肿瘤蛋白IL-2或可溶性PD-1（sPD-1），从而抑制肿瘤生长并降低全身毒性。③ 系统设计原理：SORT系统利用超声波的热效应诱导RNA发夹结构解链，暴露翻译起始位点；随后，共表达的QKI蛋白会结合并锁定其开放构象，实现治疗基因在单次触发后的持续翻译。④ 肿瘤靶向性验证：在4T1乳腺癌和A20淋巴瘤小鼠模型中，工程菌能主动靶向并富集于肿瘤区域，经超声照射后，治疗蛋白主要在肿瘤内表达，而在肝、肺等正常器官中的表达量极低。⑤ 疗效与安全性：与持续表达IL-2的对照菌株相比，SORT系统结合超声增强了CD8⁺ T细胞活化并减少其耗竭，在获得更佳抑瘤效果的同时，避免了肝肾损伤、肺水肿等严重全身性副作用。⑥ 激发全身免疫：该疗法通过在原发肿瘤内局部激活免疫，有效抑制了未受超声照射的远端肿瘤生长及肺转移 ，其IL-2与sPD-1的组合应用在淋巴瘤模型中实现了37.5%的肿瘤完全清除率。
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Ultrasound spatiotemporally enables prolonged therapeutic mRNA translation in engineered bacteria for enhanced cancer immunotherapy
2025-08-30 , doi: 10.7150/thno.120342
Science子刊：解锁"肠-瘤"对话，分泌型IgA如何增强癌症免疫治疗？Science Advances——[12.5]
① 研究设计与方法：本研究通过在小鼠模型中口服ATP水解酶（apyrase）以降解肠腔的细胞外ATP（eATP），探究其介导的分泌型IgA（sIgA）扩增对免疫检查点阻断（ICB）疗法抗肿瘤效果的影响。② 核心发现：增强sIgA可重塑肠道菌群、改善肠道稳态，并促进肠源性效应T细胞向肿瘤微环境迁移，在多种肿瘤模型中增强ICB疗法的抗肿瘤效果。③ sIgA调控机制：肠道菌群来源的eATP通过P2X7受体抑制派氏结中的滤泡辅助性T细胞（Tfh），进而限制sIgA的产生，而apyrase通过降解eATP解除了这一抑制作用。④ 菌群与T细胞轴：sIgA的扩增特异性地促进了约氏乳杆菌等有益菌的富集，功能实验表明约氏乳杆菌能增强肠源性CCR9+ T细胞向肿瘤组织迁移，进而发挥抗肿瘤的细胞毒性功能。⑤ 肠道屏障保护：Apyrase疗法能够有效纠正ICB引起的肠道屏障功能受损，并能在模拟严重免疫相关不良反应（irAEs）的模型中维持肠道稳态。⑥ 临床转化潜力：在人类黑色素瘤中，CCL25/CCR9信号轴的激活与更优的生存率相关，且ICB应答者肿瘤内的CCL25表达显著上调，提示了该机制的临床转化潜力。
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Secretory IgA amplification during immune checkpoint blockade enhances the control of tumor growth by enterotropic T cells
2025-10-03 , doi: 10.1126/sciadv.aeb5308
系统评价90项流行病学研究：非糖甜味剂致癌吗？Advances in Nutrition——[9.2]
① 研究设计与方法：纳入90项流行病学研究进行系统综述，评估非糖甜味剂（NSS）与癌症风险的关联，涵盖了安赛蜜、阿斯巴甜等多种常见甜味剂及17种癌症类型。② 核心发现：无论是NSS总体还是具体某种NSS，其摄入与任何癌症类型之间均无持续且明确的关联，缺乏剂量反应证据，表明现有科学证据不支持NSS会增加人类的癌症风险。③ 主要研究局限：大多数被纳入的研究在质量上存在局限，尤其是在暴露评估方面，如依赖自我报告、未能捕捉长期的摄入变化等，同时病例对照研究还可能受到回忆偏倚和残余混杂因素的干扰。④ 各类癌症风险分析：针对乳腺癌、膀胱癌等十余种癌症的分析均未发现NSS与其风险存在一致性关联，仅有的三项关于肺癌的研究一致报告了风险降低，但该发现的证据强度有限。⑤ 机制与动物实验：动物实验和机理研究的证据普遍表明，NSS缺乏基因毒性与致癌潜力，而国际癌症研究机构（IARC）此前对阿斯巴甜“可能致癌”的结论，因其所依赖研究的暴露评估方法存在缺陷而受到质疑。⑥ 未来研究方向：考虑到现有研究普遍受到测量误差和混杂因素的限制，未来研究需要采用更全面、精确的NSS摄入量评估方法，并结合定量偏倚分析，以提高研究结论的可靠性。
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A Systematic Review of Non-Sugar Sweeteners and Cancer Epidemiology Studies
2025-09-30 , doi: 10.1016/j.advnut.2025.100527
生命早期饮食轨迹如何影响儿童成长？Advances in Nutrition——[9.2]
① 研究对象与方法：本系统综述分析了16项纵向队列研究，追踪从婴儿期至青春期的饮食轨迹（涵盖营养素、食物、饮食质量与模式）与多种远期健康结果的关联。② 核心发现：生命早期的饮食轨迹深远影响着从幼儿期到成年的多种健康结局——高糖、低质量等不良饮食模式与龋齿、肥胖及心血管代谢风险显著相关，而健康饮食模式则能降低风险。③ 龋齿风险关联：婴儿期的高糖摄入轨迹，使5岁时龋齿风险显著增加113%；而健康饮食模式轨迹，可将2-3岁时的龋齿发生率降低74%。④ 肥胖与代谢影响：儿童期的低质量饮食及高红肉模式轨迹，分别与更高的儿童期体脂率与成年期空腹血糖受损风险相关；蛋白质摄入的影响则分阶段：2岁时高摄入关联成年后更高的瘦体重，而青春期高摄入反而关联更低的瘦体重与脂肪量。⑤ 神经与器官发育：婴儿期的蛋白质与膳食纤维摄入轨迹，与2岁时更好的神经发育（如精细动作）相关；而持续至青春期的高能量摄入轨迹，则与18岁时肝脏脂肪增加显著相关。⑥ 肠道菌群塑造：1至18岁的碳水化合物摄入轨迹，影响成年后的肠道菌群组成；例如，1岁时的高碳水化合物摄入与有益菌Phascolarctobacterium的丰度降低相关。
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Dietary intake trajectories from early life and associated health outcomes: a systematic review
2025-09-29 牛鑫所, doi: 10.1016/j.advnut.2025.100528
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